こんな人におすすめの記事です。
- 薬剤疫学の専門家になりたい
- 薬剤疫学は専門ではないが、薬に関する研究に携わる予定がある
こんなお悩みを解決します。
この記事では薬剤疫学の専門家として外資系製薬企業で働く私が、「この論文に出会う前と後では見える世界がまるで違う」と感動した薬剤疫学論文をまとめてお伝えします。
ちなみにリストはすきとほるが「この論文、めっちゃええやん」と思う論文に出会うたびに更新されていきます！
自分で論文探すのってめんどいじゃん？リストあったら便利じゃん？
本ブログは、私個人の責任で執筆され、所属する組織の見解を代表する物ではありません
- 1 Populationに関する論文
- 1.1 Core concepts in pharmacoepidemiology: Fundamentals of the cohort and case–control study designs
- 1.2 A Review of Generalizability and Transportability
- 1.3 Increasing levels of restriction in pharmacoepidemiologic database studies of elderly and comparison with randomized trial results
- 1.4 Why representativeness should be avoided
- 1.5 Guidelines for good database selection and use in pharmacoepidemiology research
- 2 Exposureに関する論文
- 2.1 Core concepts in pharmacoepidemiology: Measures of drug utilization based on individual-level drug dispensing data
- 2.2 Core concepts in pharmacoepidemiology: Measurement of medication exposure in routinely collected healthcare data for causal inference studies in pharmacoepidemiology
- 2.3 The active comparator, new user study design in pharmacoepidemiology: historical foundations and contemporary application
- 2.4 Prevalent new-user cohort designs for comparative drug effect studies by time-conditional propensity scores
- 2.5 Metformin and the risk of cancer: time-related biases in observational studies
- 2.6 Drug exposure misclassification in pharmacoepidemiology: Sources and relative impact
- 2.7 Negative controls: a tool for detecting confounding and bias in observational studies
- 2.8 The importance and implications of comparator selection in pharmacoepidemiologic research
- 2.9 Does water kill? A call for less casual causal inferences
- 2.10 The use of uncertain exposure-A method to define switching and add-on in pharmacoepidemiology
- 3 アウトカム定義に関する論文
- 4 統計解析に関する論文
- 5 その他の論文
- 5.1 Visualizations throughout pharmacoepidemiology study planning, implementation, and reporting
- 5.2 Graphical Depiction of Longitudinal Study Designs in Health Care Databases
- 5.3 How to use a subgroup analysis: users’ guide to the medical literature
- 5.4 A tutorial on sensitivity analyses in clinical trials: the what, why, when and how
- 5.5 A Framework for Descriptive Epidemiology
- 5.6 Causal Inference: What If
- 5.7 Core concepts in pharmacoepidemiology: Key biases arising in pharmacoepidemiologic studies
- 5.8 Principled Approaches to Missing Data in Epidemiologic Studies
- 5.9 Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available
- 5.10 Insights into different results from different causal contrasts in the presence of effect-measure modification
- 6 終わりに
- 7 すきとほるからのお願い
Populationに関する論文
Core concepts in pharmacoepidemiology: Fundamentals of the cohort and case–control study designs
国際薬剤疫学会が運営するJournalであり、そして薬剤疫学のLeading Journalでもある”Pharmacoepidemiology and Drug Safety“が提供するCore Conceptシリーズの一つ。
このシリーズは薬剤疫学の基礎がテーマごとに見事にまとまっでいるので、必ず全て読むべきです。
その一本目がこちらで、研究デザインとそのサンプリングについて解説しています。
ただデザインの解説をするだけでなく、それぞれのデザインで生じうるバイアスを紹介し、さらに過去の論文でバイアスを不適切に扱った事例も紹介しているのがなお良し。
また、Fgiure2で紹介されているGraphical representation（後で別論文も紹介します）はマスター必須なので注意深く読みましょう。
A Review of Generalizability and Transportability
この論文の以下の図を見た時、衝撃が走りました。
Target population, Study population, Analysis populationそしてそれぞれのSample populationの違いや、外的妥当性とない的妥当性の違い、GeneralizabilityとTransportabilityの違いが全てこの図で表現されています。
疫学研究におけるサンプリングの重要や、そして「自分の研究がどんな集団を対象としているかを明確に理解すること」の重要さが身体の芯まで伝わります。
論文というよりかはPopulationに関するレポートであり、関連する重要論文がたくさん引用されていますので、このレポートからさらに知見を広げることができます。
Increasing levels of restriction in pharmacoepidemiologic database studies of elderly and comparison with randomized trial results
薬剤疫学研究においてStudy populationを狭めていくことで、どのように結果が変化していくのかということを実際に測定したシュミレーション研究。
一つ前に紹介した論文で語られる内的妥当性と外的妥当性のトレードオフを実際に手を動かして数値で検証しているため、合わせて読むと良いと思います。
Why representativeness should be avoided
論文を投稿すると定期的に「君のコホートには集団の代表可能性がない！」と不毛な批判をしてくるレビュワーに遭遇しますが、そんな時はこの論文を引用してぶった斬りましょう。
内的妥当性と外的妥当性をわけて考えることの重要性がしっかり書かれています。
Guidelines for good database selection and use in pharmacoepidemiology research
薬剤疫学を行ううえでリサーチクエスチョンを適切に遂げられるデータソースを選択することは最初の一歩ですが、「じゃあどんな点に気をつけてデータソースを選べば良いのか」ということをとっても丁寧に解説したガイドラインです。
データソースの選択を間違うと、その後でどれだけ時間をかけて研究をしようが全てが無駄になるので、必ず読んでいただきたい一本です。
このガイドラインを基にした解説記事はこちらです。
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 製薬企業で疫学研究をしておりますと、色々なところでデータベース事業者さんからお声をかけて頂くことがあるのですが、ここ数年でデータベース事業者さんや、事業者さんが扱う医療大規模データベース[…]
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 医療大規模データベースを行う際に、 「沢山データベースがあるけど、どうやって選んだらいいの？」 「そもそもデータベース研究の実現可能性って、どうやって調べるの？」 […]
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 医療大規模データベースを行う際に、 「沢山データベースがあるけど、どうやって選んだらいいの？」 「そもそもデータベース研究の実現可能性って、どうやって調べるの？」 […]
ちなみに薬剤疫学に利用可能な日本のデータベース一覧は薬剤疫学会がこちらのページにまとめてくれています。
また、私のブログでも「特におさえるべきデータベース」に関してはさらに詳細に解説しているので合わせてどうぞ。
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 アカデミアや企業で盛んに医療大規模データベース（以下、医療DB）が行われるようになった背景には、使用できる医療DBの増加という要因があります。 私が観測できている範囲でも、使用可能[…]
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 アカデミアや企業で盛んに医療大規模データベース（以下、医療DB）が行われるようになった背景には、使用できる医療DBの増加という要因があります。 私が観測できている範囲でも、使用可能[…]
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 アカデミアや企業で盛んに医療大規模データベース（以下、医療DB）が行われるようになった背景には、使用できる医療DBの増加という要因があります。 私が観測できている範囲でも、使用可能[…]
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 アカデミアや企業で盛んに医療大規模データベース（以下、医療DB）が行われるようになった背景には、使用できる医療DBの増加という要因があります。 私が観測できている範囲でも、使用可能[…]
Exposureに関する論文
Core concepts in pharmacoepidemiology: Measures of drug utilization based on individual-level drug dispensing data
“Pharmacoepidemiology and Drug Safety“のCore Conceptシリーズから薬剤曝露に関する論文。
曝露に関するさまざまな定義方法がひとつひとつ丁寧に解説されています。
Core concepts in pharmacoepidemiology: Measurement of medication exposure in routinely collected healthcare data for causal inference studies in pharmacoepidemiology
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37752827/
同じく”Pharmacoepidemiology and Drug Safety“のCore Conceptシリーズから、因果推論に特化した薬剤曝露についての様々な定義を解説。
上の論文を合わせて必読です。
ちなみに読む必要はないですが、薬剤疫学における曝露の報告の質に関するレビュー論文はこちらです。
また、私のブログでも薬剤疫学の曝露に関して特に知っておいて欲しいものを紹介していますので合わせてどうぞ。
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 ここからしばらくは、薬剤疫学の曝露定義について一連の記事を書いていく予定です。 個人的には、2次的RWDを用いた薬剤疫学研究において、最も厄介なのがこの曝露定義だと思っています。 […]
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 先日公開した薬剤曝露シリーズ②では、Persistenceについて取り上げました。 本日は、Persistenceとよく似た定義であるAdherenceについて取り上げようと思いま[…]
The active comparator, new user study design in pharmacoepidemiology: historical foundations and contemporary application
薬剤疫学のGold StandardであるActive Comparater New User Design（ACNU）の解説論文。
ACNUは薬剤疫学の曝露定義における最重要デザインなので、「何それ？」という方は今すぐ読むことをお勧めします。
例によって詳細は私のブログでも解説しています。
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 薬剤曝露シリーズの④ということで、今回はActive comparatoについて解説していきます。 なお、Active comparatorはNew user designと並び、[…]
Prevalent new-user cohort designs for comparative drug effect studies by time-conditional propensity scores
ACNUを使える状況は実はけっこう限られているので、その解決策として提案された研究デザインであるPrevalent new-user designの紹介論文。
曝露定義においてはACNUをメインに、そしてPrevalent new-userを感度分析にと双方使う場合も少なくないので、こちらも必ず理解しておいた方が良いです。
ちなみに筆頭著者のSuissa先生は薬剤疫学における重要論文をバンバン出されている大先生です。
Prevalent new-user designの日本語での解説はこちらです。
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 本日は、薬剤疫学分野で観察研究を行う際に注意しなければならないバイアス、Prevalent user biasを取り上げ、その理論的背景、具体例、そして対処法について解説していきたいと思[…]
Metformin and the risk of cancer: time-related biases in observational studies
先ほども紹介したSuissa先生の論文から、もう1本紹介します。
薬剤疫学における盛大な”しくじり”として、「メトホルミンによる癌抑制効果」の研究があります。 全世界で上記の因果関係を確かめるべく、20本以上の観察研究が行われ、多くの研究が「メトホルミンには癌抑制効果あり」と示唆していました。
でも実はこれらの研究には看過しがたいバイアスが。
これらの観察研究において、”Time-related bias”が適切に考慮されず、結果としてメトホルミンの効果が過剰推定されていました。 それを実例を挙げてぶった斬り、バイアスの原因を丁寧に解説したのがこの論文です。
実名で過去のやらかし研究を紹介し、そのやらかしの原因を丁寧に解説してくれています（恐ろしい）。
薬剤疫学において適切に曝露定義を扱うことがどれだけ難しいかということを丁寧に教えてくれる、非常に素晴らしいレビュー論文でした。
Drug exposure misclassification in pharmacoepidemiology: Sources and relative impact
薬剤疫学における曝露の誤測定がどのようなバイアスをもたらすかということを定量化した論文です。
なぜ薬剤疫学において曝露を慎重に定義づけなければならないのかということが良くわかります
曝露を適当に定義づけている人間に遭遇した際にはぜひこの論文を投げ（以下略。
論文の日本語解説はこちらです。
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 曝露の誤測定についてはこれまで幾つかの記事で紹介してきました。 それらの記事は曝露の誤測定が結果に与える影響をコンセプチュアルに説明することに注力していましたが、「実際に数字を見た[…]
Negative controls: a tool for detecting confounding and bias in observational studies
薬剤疫学研究をやっていると「バイアスコントロールできてねーじゃん！観察研究とかやっぱだめじゃん！」という批判に1ヶ月に1度は遭遇します。
観察研究には観察研究しかできないことがあるので、「RCT最強、観察研究ダメダメ」という妄信は今すぐにこの世から撲滅されるべきだと思いますが、それでも「観察研究では各種バイアスのコントロールに限界がある」というのも絶対的な真実です。
そんな時のかすかな抵抗として使えるデザインがNegative Controlであり、切れるカードの一つとして知っておくべきでしょう。
ブログはこちらです。
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 本日は、観察研究において因果推論の頑健性を確認するために用いられる手法である、Negative controlに関して説明していきたいと思います。 なお、本記事は以下の文献を参考に[…]
The importance and implications of comparator selection in pharmacoepidemiologic research
ある薬剤の有効性や安全性を評価する上で、比較対象の選択は非常に大切です。
より具体的に言うならば、比較対象を変えればターゲットとする薬剤の有効性・安全性の数値は変わります（有効性・安全性がリスク比やハザード比という2群間の比較指標で測定されると考えれば分かり安いですよね）。
というわけで薬剤疫学における比較対象の選択はめちゃくちゃ大切ですが、その際の選択肢や、それぞれの選択肢におけるバイアス、そして実際の研究紹介をしているのがこの論文です。
Does water kill? A call for less casual causal inferences
薬剤疫学というよりは疫学全般の曝露に関する論文。
因果推論が成立するための条件の一つであるConsistencyについて解説しています。
意外と見落とされやすいのですが非常に重要なコンセプトですので、しっかりと理解しておきましょう。
なお、この論文単体で読むよりかは後ほど紹介するCausal Inference What Ifを読んでからこちらの論文に手を出すと良いと思います。
The use of uncertain exposure-A method to define switching and add-on in pharmacoepidemiology
薬剤疫学において特に難しいのが曝露定義ですが、その中でもさらに難しいのがSwitchingとAdd-onをどう区別するかということです。
その方法を丁寧に解説した論文。
アウトカム定義に関する論文
Core concepts in pharmacoepidemiology: Validation of health outcomes of interest within real-world healthcare databases
ふたたび”Pharmacoepidemiology and Drug Safety“のCore Conceptシリーズからアウトカムの妥当性に関する論文です。
アウトカムを決める際に最も大切なのは、感度・特異度といった妥当性指標です。
その妥当性をどう評価するのかということを丁寧に解説した論文。
ちなみに妥当性研究の解説記事はこちら。
こんにちは、すきとほる疫学徒です。 このシリーズでは、アウトカムの誤測定がもたらす影響、誤測定を減らすための妥当性研究、PMDAによる妥当性研究のガイドラインなどに触れていくことで、「薬剤疫学研究において、なぜより正確なア[…]
統計解析に関する論文
Statistical tests, P values, confidence intervals, and power: a guide to misinterpretations
生物統計学を牽引する研究者であるGreenlandらが書いた論文であり、P値や信頼区間、検出力に関する典型的な誤解をばっさばっさと切り倒していく論文。
殆どの初学者がもっているであろう誤解なので、ぜひともご一読することをおすすめします。
Use of Confidence Intervals in Interpreting Nonstatistically Significant Results
Greenlandの論文を読むと「じゃあP値を使わずに、どうやって結果を解釈すればいいのさ？」という疑問が湧いてきたと思いますが、そんな疑問にシンプルに回答してくれるのがこちらのコメントです。
論文ではなくコメントなのでさくっと読めるのも良いですね。
Principles of confounder selection
比較研究を行う際の変数選択の原則を丁寧に解説した論文です。
「ステップワイズを使う」とか、「単回帰分析で有意になった変数を使う」とかの方法を使っている方はそのままでは危険なので絶対にお読みになった方が良いです。
Overadjustment bias and unnecessary adjustment in epidemiologic studies
同じく比較研究において調整すべき、そしてすべきでない変数を解説した論文。
一つ前の論文を合わせて読むとさらに理解が進むと思うので、ぜひどうぞ。
その他の論文
Visualizations throughout pharmacoepidemiology study planning, implementation, and reporting
「この世にはいろんな論文があるんだなぁ」と思いますが、薬剤疫学研究の計画から実施、報告の過程におけるVisualizationの方法をフルカラーのイラストで丁寧に説明してくれている論文。
Graphical Depiction of Longitudinal Study Designs in Health Care Databases
同じく疫学研究におけるVisualizationの方法をまとめた論文ですが、よく見るこの図↓に特化した解説です。
薬剤疫学は患者の包含・除外、曝露定義、追跡期間などが複雑になるため、特別な事情がない限りは絶対にこの図は載せるようにした方が良いです。
読者の理解が多いに進みますし、何より研究チームにおける混乱を防ぐことができます。
この論文を読んだ方は、さっそく明日から自分の研究で実践してみましょう。
How to use a subgroup analysis: users’ guide to the medical literature
多くの薬剤疫学研究ではサブグループ解析を実施していると思います。
結果の頑健性を確かめるため、効果修飾因子の影響を考慮するためなど、理由はさまざまでしょう。
この論文は、そんなサブグループ解析を行う上での原則を説明したガイドラインです。
A tutorial on sensitivity analyses in clinical trials: the what, why, when and how
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855337/
研究結果の頑健性を確認するための手法である感度分析。
重要性は極めて高いのですが、なぜか書籍で体系的に解説されているものは見かけません。
そんな感度分析について、いつ、なぜ、どのように行うのかを8つに分類して丁寧に解説。
実際の研究を使った具体例の紹介や、最後のQ＆Aもとっても秀逸です。
A Framework for Descriptive Epidemiology
「たかが記述疫学、されど記述疫学」、シンプルだからこそ研究者の腕の見せどころ。
そんな記述疫学をよりよくデザインするための工夫を紹介するガイドラインです。
Causal Inference: What If
疫学界のスーパースターであるMiguel Hernanが執筆した因果推論の基礎的教科書。
疫学を学ぶすべての者が読むべき書籍であるが、なぜかHernan本人により全文が無料で公開されています。
ワケガワカラナイヨ。
本なのでそれなりに長いが、メソドロジストとは思えぬほどのサービス精神で初心者にも優しい解説になっています。
この本を読む前と後では世界が違って見えるはずなので、ちょっとずつでも良いので絶対に読みましょう。
Core concepts in pharmacoepidemiology: Key biases arising in pharmacoepidemiologic studies
また来ましたら、”Pharmacoepidemiology and Drug Safety“のCore Conceptシリーズから薬剤疫学で生じる典型的なバイアスとその対処法のリストです。
とりあえずこの論文と、紹介されている引用文献をしっかり読んでおけば、薬剤疫学におけるバイアスは一通り頭に入るはずです。
Principled Approaches to Missing Data in Epidemiologic Studies
疫学研究における欠損のメカニズムと対処法を体系的に解説した論文。
何も知らないと「欠損がある対象者は全部除外しよう、ポチっ」で済ましてしまうかもしれませんが、そこから一歩進んだ研究者になるためには必読の論文です。
Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available
ここまでバイアスがなんだかんだと論文を紹介してきましたが、観察研究をよりよくデザインするためにはRCTを模倣して観察研究をデザインするTarget Study Emulationという考えが活用できます。
そのTarget Study Emulationを丁寧に解説した論文です。
Insights into different results from different causal contrasts in the presence of effect-measure modification
薬剤疫学を行ううえでは対象集団の特性による効果の異質性（たとえばアメリカ人と日本人で薬剤Aの有害事象Xに対するリスクが異なるとか）を適切に考慮せねばなりません。
効果修飾因子時代の解説はすでに紹介したCausal Inference What Ifの対象チャプターを読んで頂ければと思いますが、こちらの論文はその影響を実際の数字を使ってシュミレーションしています。
終わりに
私は外資系企業と国立大学の研究者として活動しておりますが、それ以前はブラック企業に勤める社畜として上司に怒鳴られる日々を送っていました。
「強く生きるには専門性だ」
そう一念発起し、大学院の修士課程に通い、そこから2年間で企業研究職してのキャリアにルートインし、2年で年収を1,400万アップさせることができました。
こちらのnoteでは、「専門性が欲しい」と願う方々に向けて、「専門性ゼロから初めて、どのように起業研究職になり、さらに最短最速で出世するか」というノウハウを解説します。
私自身が未経験から2年間で外資系企業の疫学専門家に、さらにそこから1年でグローバルチームの管理職になるまでに積み重ねた経験、ノウハウの全てをお伝えするつもりで書き綴っています。
「これを読めば、企業の専門家として活躍するために必要な知識は全て揃う」
その気合いで、私のノウハウを全てお伝えします。
すきとほるからのお願い
本ブログは、読者の方が自由に記事の金額を決められるPay What You Want方式を採用しています。
学生さんや経済的に厳しい方からはお金を取りたくなく、それが経済格差に起因する学力格差へと繋がると考えるからです。
仕事の合間に記事を書く時間を見つけるのはちょっぴり大変ですが、今後も皆様の「研究生活をほんのり豊かに」できる記事をお届けし続けたいと思っております。
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