【保存版】薬剤疫学を学ぶ人が絶対に読むべき論文リスト

 

こんな人におすすめの記事です。

  • 薬剤疫学の専門家になりたい
  • 薬剤疫学は専門ではないが、薬に関する研究に携わる予定がある

 

こんなお悩みを解決します。

『薬剤疫学の論文って星の数ほどあるけど、何を読めば良いの?もっと効率よく学びたい!』

 

この記事では薬剤疫学の専門家として外資系製薬企業で働く私が、「この論文に出会う前と後では見える世界がまるで違う」と感動した薬剤疫学論文をまとめてお伝えします。

 

ちなみにリストはすきとほるが「この論文、めっちゃええやん」と思う論文に出会うたびに更新されていきます!

 

 

自分で論文探すのってめんどいじゃん?リストあったら便利じゃん?

 

本ブログは、私個人の責任で執筆され、所属する組織の見解を代表する物ではありません

  

  

  

目次

Populationに関する論文

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Core concepts in pharmacoepidemiology: Fundamentals of the cohort and case–control study designs

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35621007/

    

国際薬剤疫学会が運営するJournalであり、そして薬剤疫学のLeading Journalでもある”Pharmacoepidemiology and Drug Safety“が提供するCore Conceptシリーズの一つ。

このシリーズは薬剤疫学の基礎がテーマごとに見事にまとまっでいるので、必ず全て読むべきです。

    

その一本目がこちらで、研究デザインとそのサンプリングについて解説しています。

ただデザインの解説をするだけでなく、それぞれのデザインで生じうるバイアスを紹介し、さらに過去の論文でバイアスを不適切に扱った事例も紹介しているのがなお良し。

    

また、Fgiure2で紹介されているGraphical representation(後で別論文も紹介します)はマスター必須なので注意深く読みましょう。

    

 

    

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A Review of Generalizability and Transportability

https://arxiv.org/abs/2102.11904

    

この論文の以下の図を見た時、衝撃が走りました。

    

Target population, Study population, Analysis populationそしてそれぞれのSample populationの違いや、外的妥当性とない的妥当性の違い、GeneralizabilityとTransportabilityの違いが全てこの図で表現されています。

疫学研究におけるサンプリングの重要や、そして「自分の研究がどんな集団を対象としているかを明確に理解すること」の重要さが身体の芯まで伝わります。

    

論文というよりかはPopulationに関するレポートであり、関連する重要論文がたくさん引用されていますので、このレポートからさらに知見を広げることができます。

    

    

    

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Increasing levels of restriction in pharmacoepidemiologic database studies of elderly and comparison with randomized trial results

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17909372/

    

薬剤疫学研究においてStudy populationを狭めていくことで、どのように結果が変化していくのかということを実際に測定したシュミレーション研究。

    

一つ前に紹介した論文で語られる内的妥当性と外的妥当性のトレードオフを実際に手を動かして数値で検証しているため、合わせて読むと良いと思います。

    

    

 

Why representativeness should be avoided

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24062287/

    

論文を投稿すると定期的に「君のコホートには集団の代表可能性がない!」と不毛な批判をしてくるレビュワーに遭遇しますが、そんな時はこの論文を引用してぶった斬りましょう。

 

内的妥当性と外的妥当性をわけて考えることの重要性がしっかり書かれています。

    

    

    

Guidelines for good database selection and use in pharmacoepidemiology research

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22069180/

     

薬剤疫学を行ううえでリサーチクエスチョンを適切に遂げられるデータソースを選択することは最初の一歩ですが、「じゃあどんな点に気をつけてデータソースを選べば良いのか」ということをとっても丁寧に解説したガイドラインです。

    

データソースの選択を間違うと、その後でどれだけ時間をかけて研究をしようが全てが無駄になるので、必ず読んでいただきたい一本です。

    

このガイドラインを基にした解説記事はこちらです。

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ちなみに薬剤疫学に利用可能な日本のデータベース一覧は薬剤疫学会がこちらのページにまとめてくれています。

    

また、私のブログでも「特におさえるべきデータベース」に関してはさらに詳細に解説しているので合わせてどうぞ。

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Exposureに関する論文

Core concepts in pharmacoepidemiology: Measures of drug utilization based on individual-level drug dispensing data

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35819240/

 

Pharmacoepidemiology and Drug Safety“のCore Conceptシリーズから薬剤曝露に関する論文。

曝露に関するさまざまな定義方法がひとつひとつ丁寧に解説されています。

  

 薬剤疫学の論文を読んでいると、しばしば曝露定義が曖昧なものに遭遇しますが、そんな時はこの論文を投げつけてやると良いです。

  

ちなみに読む必要はないですが、薬剤疫学における曝露の報告の質に関するレビュー論文はこちらです。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32394589

  

また、私のブログでも薬剤疫学の曝露に関して特に知っておいて欲しいものを紹介していますので合わせてどうぞ。

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The active comparator, new user study design in pharmacoepidemiology: historical foundations and contemporary application

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26954351/

  

薬剤疫学のGold StandardであるActive Comparater New User Design(ACNU)の解説論文。

  

ACNUは薬剤疫学の曝露定義における最重要デザインなので、「何それ?」という方は今すぐ読むことをお勧めします。

  

例によって詳細は私のブログでも解説しています。

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Prevalent new-user cohort designs for comparative drug effect studies by time-conditional propensity scores

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27610604/

  

ACNUを使える状況は実はけっこう限られているので、その解決策として提案された研究デザインであるPrevalent new-user designの紹介論文。

  

曝露定義においてはACNUをメインに、そしてPrevalent new-userを感度分析にと双方使う場合も少なくないので、こちらも必ず理解しておいた方が良いです。

  

ちなみに筆頭著者のSuissa先生は薬剤疫学における重要論文をバンバン出されている大先生です。

 

Prevalent new-user designの日本語での解説はこちらです。

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Metformin and the risk of cancer: time-related biases in observational studies

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23173135/

 

先ほども紹介したSuissa先生の論文から、もう1本紹介します。

 

薬剤疫学における盛大な”しくじり”として、「メトホルミンによる癌抑制効果」の研究があります。 全世界で上記の因果関係を確かめるべく、20本以上の観察研究が行われ、多くの研究が「メトホルミンには癌抑制効果あり」と示唆していました。

 

でも実はこれらの研究には看過しがたいバイアスが。

 

これらの観察研究において、”Time-related bias”が適切に考慮されず、結果としてメトホルミンの効果が過剰推定されていました。 それを実例を挙げてぶった斬り、バイアスの原因を丁寧に解説したのがこの論文です。

 

実名で過去のやらかし研究を紹介し、そのやらかしの原因を丁寧に解説してくれています(恐ろしい)。

 

薬剤疫学において適切に曝露定義を扱うことがどれだけ難しいかということを丁寧に教えてくれる、非常に素晴らしいレビュー論文でした。

 

 

 

 

Drug exposure misclassification in pharmacoepidemiology: Sources and relative impact

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34396634/

 

薬剤疫学における曝露の誤測定がどのようなバイアスをもたらすかということを定量化した論文です。

なぜ薬剤疫学において曝露を慎重に定義づけなければならないのかということが良くわかります

 

曝露を適当に定義づけている人間に遭遇した際にはぜひこの論文を投げ(以下略。

 

論文の日本語解説はこちらです。

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Negative controls: a tool for detecting confounding and bias in observational studies

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30666285/

 

薬剤疫学研究をやっていると「バイアスコントロールできてねーじゃん!観察研究とかやっぱだめじゃん!」という批判に1ヶ月に1度は遭遇します。

 

観察研究には観察研究しかできないことがあるので、「RCT最強、観察研究ダメダメ」という妄信は今すぐにこの世から撲滅されるべきだと思いますが、それでも「観察研究では各種バイアスのコントロールに限界がある」というのも絶対的な真実です。

 

そんな時のかすかな抵抗として使えるデザインがNegative Controlであり、切れるカードの一つとして知っておくべきでしょう。

 

ブログはこちらです。

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The importance and implications of comparator selection in pharmacoepidemiologic research

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30666285/

 

ある薬剤の有効性や安全性を評価する上で、比較対象の選択は非常に大切です。

 

なぜなら因果推論の原則に照らすならば、すべての有効性や安全性とは「何らかの比較対象と比べてどうか」という文脈でしか評価し得ないからです(つまり、比較対象なしにその薬剤単独での有効性・安全性という概念は存在し得ない)。

 

より具体的に言うならば、比較対象を変えればターゲットとする薬剤の有効性・安全性の数値は変わります(有効性・安全性がリスク比やハザード比という2群間の比較指標で測定されると考えれば分かり安いですよね)。

 

というわけで薬剤疫学における比較対象の選択はめちゃくちゃ大切ですが、その際の選択肢や、それぞれの選択肢におけるバイアス、そして実際の研究紹介をしているのがこの論文です。

  

 

 


Does water kill? A call for less casual causal inferences

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27641316/

 

薬剤疫学というよりは疫学全般の曝露に関する論文。

因果推論が成立するための条件の一つであるConsistencyについて解説しています。

 

意外と見落とされやすいのですが非常に重要なコンセプトですので、しっかりと理解しておきましょう。

なお、この論文単体で読むよりかは後ほど紹介するCausal Inference What Ifを読んでからこちらの論文に手を出すと良いと思います。

 

 

 

The use of uncertain exposure-A method to define switching and add-on in pharmacoepidemiology

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34558772/

 

薬剤疫学において特に難しいのが曝露定義ですが、その中でもさらに難しいのがSwitchingとAdd-onをどう区別するかということです。

 

その方法を丁寧に解説した論文。

 

  

  

  

アウトカム定義に関する論文

 

Core concepts in pharmacoepidemiology: Validation of health outcomes of interest within real-world healthcare databases

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36057777/

 

ふたたび”Pharmacoepidemiology and Drug Safety“のCore Conceptシリーズからアウトカムの妥当性に関する論文です。

 

アウトカムを決める際に最も大切なのは、感度・特異度といった妥当性指標です。

その妥当性をどう評価するのかということを丁寧に解説した論文。

 

ちなみに妥当性研究の解説記事はこちら。

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統計解析に関する論文

 

Statistical tests, P values, confidence intervals, and power: a guide to misinterpretations

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27209009/

 

生物統計学を牽引する研究者であるGreenlandらが書いた論文であり、P値や信頼区間、検出力に関する典型的な誤解をばっさばっさと切り倒していく論文。

 

殆どの初学者がもっているであろう誤解なので、ぜひともご一読することをおすすめします。

 

 

 

Use of Confidence Intervals in Interpreting Nonstatistically Significant Results

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34812882/

 

Greenlandの論文を読むと「じゃあP値を使わずに、どうやって結果を解釈すればいいのさ?」という疑問が湧いてきたと思いますが、そんな疑問にシンプルに回答してくれるのがこちらのコメントです。

 

論文ではなくコメントなのでさくっと読めるのも良いですね。

 

 

 

Principles of confounder selection

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30840181/

 

比較研究を行う際の変数選択の原則を丁寧に解説した論文です。

 

「ステップワイズを使う」とか、「単回帰分析で有意になった変数を使う」とかの方法を使っている方はそのままでは危険なので絶対にお読みになった方が良いです。

 

 

 

Overadjustment bias and unnecessary adjustment in epidemiologic studies

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19525685/

 

同じく比較研究において調整すべき、そしてすべきでない変数を解説した論文。

 

一つ前の論文を合わせて読むとさらに理解が進むと思うので、ぜひどうぞ。

 

 

 

 

その他の論文

 

Visualizations throughout pharmacoepidemiology study planning, implementation, and reporting

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35984046/

 

「この世にはいろんな論文があるんだなぁ」と思いますが、薬剤疫学研究の計画から実施、報告の過程におけるVisualizationの方法をフルカラーのイラストで丁寧に説明してくれている論文。

  

 

 

Graphical Depiction of Longitudinal Study Designs in Health Care Databases

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30856654/

 

同じく疫学研究におけるVisualizationの方法をまとめた論文ですが、よく見るこの図↓に特化した解説です。

 

薬剤疫学は患者の包含・除外、曝露定義、追跡期間などが複雑になるため、特別な事情がない限りは絶対にこの図は載せるようにした方が良いです。

 

読者の理解が多いに進みますし、何より研究チームにおける混乱を防ぐことができます

この論文を読んだ方は、さっそく明日から自分の研究で実践してみましょう。

 

 

 

How to use a subgroup analysis: users’ guide to the medical literature

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24449319/

 

多くの薬剤疫学研究ではサブグループ解析を実施していると思います。

 

結果の頑健性を確かめるため、効果修飾因子の影響を考慮するためなど、理由はさまざまでしょう。

この論文は、そんなサブグループ解析を行う上での原則を説明したガイドラインです。

 

 

 

A tutorial on sensitivity analyses in clinical trials: the what, why, when and how

 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23855337/

  

研究結果の頑健性を確認するための手法である感度分析。

重要性は極めて高いのですが、なぜか書籍で体系的に解説されているものは見かけません。

 

そんな感度分析について、いつ、なぜ、どのように行うのかを8つに分類して丁寧に解説。

実際の研究を使った具体例の紹介や、最後のQ&Aもとっても秀逸です。

 

  

  

A Framework for Descriptive Epidemiology

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35774001/

 

「たかが記述疫学、されど記述疫学」、シンプルだからこそ研究者の腕の見せどころ。

 

そんな記述疫学をよりよくデザインするための工夫を紹介するガイドラインです。

 

 

 

Causal Inference: What If

https://www.hsph.harvard.edu/miguel-hernan/causal-inference-book/

 

疫学界のスーパースターであるMiguel Hernanが執筆した因果推論の基礎的教科書。

疫学を学ぶすべての者が読むべき書籍であるが、なぜかHernan本人により全文が無料で公開されています。

 

ワケガワカラナイヨ。

本なのでそれなりに長いが、メソドロジストとは思えぬほどのサービス精神で初心者にも優しい解説になっています。

 

この本を読む前と後では世界が違って見えるはずなので、ちょっとずつでも良いので絶対に読みましょう。

 

 

 

Core concepts in pharmacoepidemiology: Key biases arising in pharmacoepidemiologic studies

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36216785/

 

また来ましたら、”Pharmacoepidemiology and Drug Safety“のCore Conceptシリーズから薬剤疫学で生じる典型的なバイアスとその対処法のリストです。

 

とりあえずこの論文と、紹介されている引用文献をしっかり読んでおけば、薬剤疫学におけるバイアスは一通り頭に入るはずです。

 

 

 

Principled Approaches to Missing Data in Epidemiologic Studies

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29165572/

 

疫学研究における欠損のメカニズムと対処法を体系的に解説した論文。

 

何も知らないと「欠損がある対象者は全部除外しよう、ポチっ」で済ましてしまうかもしれませんが、そこから一歩進んだ研究者になるためには必読の論文です。

 

 

 

Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26994063/

 

ここまでバイアスがなんだかんだと論文を紹介してきましたが、観察研究をよりよくデザインするためにはRCTを模倣して観察研究をデザインするTarget Study Emulationという考えが活用できます。

 

そのTarget Study Emulationを丁寧に解説した論文です。

 

 

 

Insights into different results from different causal contrasts in the presence of effect-measure modification

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16528796/

 

薬剤疫学を行ううえでは対象集団の特性による効果の異質性(たとえばアメリカ人と日本人で薬剤Aの有害事象Xに対するリスクが異なるとか)を適切に考慮せねばなりません。

 

効果修飾因子時代の解説はすでに紹介したCausal Inference What Ifの対象チャプターを読んで頂ければと思いますが、こちらの論文はその影響を実際の数字を使ってシュミレーションしています。

 

 

 

 

終わりに

「企業の疫学専門家になりたい!」という方向けに、3万字近くかけて必要な全てを解説したオールインワンのnote記事を執筆しました。

 

 

現役の企業の疫学専門家の目線からこんなことが解説されているので、ぜひご覧ください。

  • 必要な専門性のリストとそのレベル
  • 専門性を身につけるための参考書
  • おすすめの大学院
  • 就活対策と私の就活経験
  • 就職後にパフォーマンスを発揮するための工夫

 

 

 

 

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